◎末期腎不全の７０％に有効　　フォスレノールのリン酸塩抑制

PR20396 ☆共ＪＢＮ　外１２１７（産業、医療）（０５・１０・２４） 【産業担当デスク殿】２０３９６ ◎末期腎不全の７０％に有効　　フォスレノールのリン酸塩抑制 　【ベージングストーク（英国）２４日ＰＲＮ＝共同ＪＢＮ】電子ジャーナル「ネフロン・クリニカル・プラクティス」に今月新たに発表された研究報告によると、フォスレノール（ＦＯＳＲＥＮＯＬ＝登録手票、炭酸ランタン）は最長３年間で中間血中リン酸塩濃度の低下、維持に成功し、一方で末期腎不全（ＥＳＲＤ）患者の安全性と耐容性を実証した。 　この研究は、長期的な疾病率と死亡率との関係が証明されている高フォスファターゼ血症の深刻な結果のリスクにさらされている世界の約１００万人の患者にとって朗報である（注１）。血中に過度のリン酸塩が存在する高フォスファターゼ血症は、ＥＳＲＤのほぼ避けられない結果であり、かなり高い割合の患者で管理が不十分な状態になっている。 　この臨床試験の責任医師であるマンチェスター腎臓移植協会のアラステア・ハッチソン医博は「これらのデータは非常に説得力があり、長期的に患者のリン酸塩レベルを引き下げる点でフォスレノールの有効性、安全性、耐容性を立証している。フォスレノールはまた、往々にして既に複数の薬剤投与を受けている腎不全患者にとっては重要な利点となる、薬剤の負担が少ない。こうした結果は、フォスレノールに利用できる既に広範なデータパッケージを増やし、リン酸塩管理の重要な１歩を進める効果的な新治療薬をさらにサポートする」と語った。 　これらの結果は当初、フォスレノールの投与を最長１年間受けた患者５１８人と、最長３年間受けた患者１６１人を対象に実施した研究エクステンションで得られた（注２）（ｘ）。エクステンション以前は、フォスレノールを投与されていた患者はその治療を継続し、炭酸カルシウムを摂取していた患者はフォスレノールに切り替えた。最初の６カ月間の研究エクステンション終了段階で、フォスレーノを継続使用した患者の中間血中リン酸塩濃度は1.76mmol/L (5.46 mg/dl)だった。２回目の２年間のエクステンション終了までに、試験の全位相でフォスレーノを投与された患者の６９％の血中リン酸塩濃度は5.6 mg/dlになり、高フォスファターゼ血症の発生を減らす上でフォスレーノの長期的有効性を実証した。研究が行われた時期の国際的ガイドラインK/DOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）の血中リン酸塩目標値は5.6 mg/dlだった。さらに、エクステンション以前、炭酸カルシウムの使用をやめフォスレーノに切り替えた後、高カルシウム血症の発生率はダブルブラインド位相の２０・２％に対し２・７％に低下した。この試験の間、フォスレノールは長期的に耐容性が良好であることも示した（ｘｘ）。 　シャイア・グローバル・クリニカル・メディスンのレイ・プラット副社長は「これらデータの公表を非常に喜んでいる。高フォスファターゼ血症の透析患者でフォスレノールの有効性、安全性、耐容性をサポートする強力な確証をさらに示すものだ。フォスレノールは現在、米国で販売されており、今後数カ月以内に欧州全土でも発売される。シャイアは、効果があり耐容性も優れているリン酸塩吸着薬を必要としている患者に対し、成功を収めているカルシウムのない代替新薬を提供できることを非常に誇りに思う」と語った。 　高フォスファターゼ血症は欧州で１８万人、米国で２２万４０００人もの人々に影響を与えているにもかかわらず比較的よく認識されていない病状である（注４）。不幸なことに、この病状は慢性腎不全のほとんど不可避の結果である。その原因は毎日の食事を通じて体内に入る過剰リン酸塩を排除する体の能力が減退していることにある。 　管理がうまくいかないと、高フォスファターゼ血症は（骨の痛み、もろい骨、骨格の変形をもたらす）長期的に腎性骨ジストロフィーにつながる深刻な健康上のリスクを生むかもしれず、透析患者の全死亡例の約半数を占める心臓血管疾患の一因となる可能性がある（注５）。 　透析患者は問題解決の助けとして、挑発的で口に合わない低リン酸塩の食事を摂る。透析それ自体はこの不均衡に取り組もうとするものの、臨床研究は透析を受けている多くの患者の血中リン酸塩濃度が現在のK/DOQIガイドラインの上限値１.78 mmol/L (5.5 mg/dL)（注６）をはるかに上回る2.1 mmol/L (6.5mg/dL)（注３）を超えていることを示している。それゆえ、リン酸塩吸着療法はリン酸塩のコントロールを実現するために極めて重要である。 　いくつかのリン酸塩吸着剤が利用可能であるにもかかわらず、現在のリン酸塩管理は依然として問題がある。６０００人を超える血液透析患者のデータは、中間血中リン酸塩濃度が2.0 mmol/L (6.2 mg/dL)であることを明らかにしており、３０％もの患者が2.26 mmol/L (7.0 mg/dL)の値を上回っていた。これらの新しいデータはフォスレノールが高フォスファターゼ管理を大幅に改善する可能性を示している。 　最も一般的な有害事象は吐き気、嘔吐など胃腸に関係するもので、継続投与により時間の経過とともに症状が緩和した。臨床試験で休薬に至る最も一般的な副作用は（吐き気、嘔吐、下痢など）胃腸事象だった。臨床試験で報告されたその他の副作用には、透析移植合併症、頭痛、腹痛、低血圧症が含まれた。 　研究は骨折と死亡リスクの差異検知を目的としなかったが、最長３年間、フォスレノールの治療を受けた患者と代替治療を受けた患者の対比で差異は認められなかった。臨床プログラムの治療公開期間と観察期間は、フォスレノールが３年を越えても骨折や死亡リスクがないとの結論を出すには短すぎた。動物の胃腸管、肝臓、骨にランタンが蓄積することは認められたが、人体における臨床的重要性は不明である。急性消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸閉塞症の患者はフォスレノールの臨床研究に含まれなかった。これらの病状がある患者には注意を払うべきである。フォスレノールは授乳をする患者や妊娠中の患者、１８歳以下の患者には使用すべきではない。 （注）参考文献 1. Block, G.A. Prevalence and Clinical Consequences of Elevated Ca x P Product in Hemodialysis Patients. Clin Nephrol 2000; 54 (4): 318 - 324 1. Hutchison A.J. et al. The long-term efficacy and tolerability of Lanthanum Carbonate: Results from a 3-year study. Nephron Clinical Practice 2005. 3. Norris, K.C. Towards a New Treatment Paradigm for Hyperphosphataemia in Chronic Renal Disease. Dial Transplant 1998; 27 (12): 767 - 773 4. J1524 Hyperphosphataemia Exploratory Research - Market Research Report prepared by Insight International. p10 5. Salusky, I.B. Cardiovascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:336 - 339 6. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 42:S1-S202, 2003 (suppl 3) （研究詳述） （ｘ）炭酸ランタンと炭酸カルシウムを比較した６カ月の無作為抽出臨床試験に参加した患者は研究エクステンションへの資格を得た。最初の部分は６カ月のエクステンションで、英国、ドイツ、ベルギー、オランダの６７のセンターで５１８人の患者を対象に実施された。その後、これら患者のうち１６１人が２回目の部分に参加、２年間のエクステンションが英国、ドイツ、ベルギーにあるこれらセンターの中の３４カ所で実施された。当初の無作為抽出臨床試験でフォスレノールの治療を受けた患者はエクステンションでも継続投与を受け、炭酸カルシウムの治療を受けた患者はエクステンション前にフォスレノー ル375-3000ミリグラム/日に切り替えた。 （ｘｘ）臨床試験中に薬剤に関係するとみられる有害事象がわずかにあった（２・８％）が、大部分は穏やかなものと分類されたので、患者が研究から身を引くに至るような有害事象はほとんどなかった（２・４％）。４６人の患者が引き続き炭酸ランタンの治療を受けることができたが、有害事象の年間発生率の増加はなく、炭酸ランタンによる治療の好ましい安全性が示された。 　▽高フォスファターゼ血症の管理 　ほぼあらゆる食品に含まれる元素であるリンは、胃腸管から血流に吸収される。腎臓機能障害になると、血液をきれいにする透析機器を使ってさえもリン酸塩を効率的に濾過することができなくなる。正常な成人のリン含量は２・５−４・５ｍｇ／ｄＬであるが、透析を受けている多くの患者（６０％）の血中リン酸塩含量は６・５ｍｇ／ｄＬを超える。このようなレベルは、少なくとも１年間透析を受けている患者について、目立って病気が進み、死亡の確率が高くなるリスクにつながる。 　高フォスファターゼ血症は、体内のカルシウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ビタミンＤの間の微妙な含量バランスを崩してしまう。やがて、高フォスファターゼ血症は最終的に、心臓、肺、一部動脈内の石灰化につながる。高フォスファターゼ血症は心臓血管疾患を招き、これが透析を受けている患者の死亡例のほぼ半数になるという確証がある。事実、諸研究によると、２５−３４歳の透析患者の心臓血管疾患による死亡率は、一般人口の６５−７４歳の人々のそれより５倍以上になる。 　一般に食事制限だけではリン酸塩含量をコントロールできないので、患者はこれまで、リン酸塩吸着薬で高フォスファターゼ血症を管理している。このような吸着薬は、血中に吸収される前に、胃腸管からリン酸塩を吸収する。これら薬剤は高カルシウム血症や忍容性上の問題など深刻な副作用の可能性と、患者が服用を迫られる多くの異なる薬剤が原因となる困難な問題を含めて、患者管理の問題と関連付けられる。 　▽炭酸ランタン（ＦＯＳＲＥＮＯＬ＝登録商標）について 　フォスレノールは、胃腸（ＧＩ）管内の食事に含まれるリン酸塩を吸着する働きがあり、いったん吸着すると、フォスレノール／リン酸塩化合物は、腸の内層から血流に流れ込むことがなく、人体から排出される。この結果、食事からのリン酸塩吸収量は顕著に減少する。シャイアーはフォスレノールについて２０００人を超える患者を対象に広範囲な臨床研究計画を実施したが、このうちの一部患者は最長５年にわたって治療を受けた。この計画によって、フォスレノールは長期使用でも安全性が実証された効果的なリン酸塩吸着薬であることが示された。フォスフェノールは２００４年１０月に米食品医薬局（ＦＤＡ）が承認し、現在、米国で処方薬として利用されている。今年３月には欧州連合（ＥＵ）の規制当局が加盟１６カ国でフォスフェノールを販売する認可を下した。これにより、欧州全域での販売承認を確保する第１歩が完了した。同社はバイエル薬品に対し、日本におけるフォスレノールの開発、マーケティング、販売のライセンスを供与している。 　▽シャイアー・ファーマスーティカルズ・グループについて 　同社は世界的な特殊医薬品会社で、専門医のニーズに対応する戦略を重視しており、現在は中枢神経系（ＣＮＳ）、消化器（ＧＩ）、腎臓の各疾患と遺伝子療法分野での製品開発およびマーケティングに力を入れている。シャイアーは世界の主要な医薬品市場（米国、カナダ、英国、フランス、イタリア、スペイン、ドイツ）に業務拠点があるほか、米国には特殊医薬品デリバリー部門がある。同社の詳しい情報はウェブサイト（http://www.shaire.com）まで。 （了） ▽問い合わせ先 Global, outside US & Canada - Julia Kirby, Resolute Communications of SHIRE, +44-20-7357-8187; or US - Karen McCleery, Porter Novelli, +1-212-601-8166 Web site:  http://www.shire.com

New Publication Demonstrates the Long-Term Efficacy, Safety and Tolerability of FOSRENOL(R)

BASINGSTOKE, Oct. 24 /PRN=KYODO JBN --      Phosphate control sustained in nearly 70% of FOSRENOL(R)-treated                  patients with end-stage renal disease     A newly published study in Nephron Clinical Practice this month shows FOSRENOL(R) (lanthanum carbonate) successfully reduces and maintains mean serum phosphate levels for up to 3 years, while demonstrating safety and tolerability in patients with end-stage renal disease (ESRD).     This study is promising news for the nearly one million people worldwide who are at risk from the serious consequences of hyperphosphataemia, which has been shown to be associated with long-term morbidity and mortality(1). As a condition in which there is an excess amount of phosphate in the blood, hyperphosphataemia is an almost inevitable consequence of end stage renal disease (ESRD), and remains poorly controlled in a significant proportion of patients.     Dr Alastair Hutchison, the trial's lead investigator from the Manchester Institute of Nephrology & Transplantation, said, "These data are very compelling and demonstrate the effectiveness, safety, and tolerability of FOSRENOL(R) at reducing phosphate levels in patients long-term. FOSRENOL(R) is also associated with a lower tablet burden, an important benefit for renal disease patients who are often already taking multiple medications. The results add to the already extensive data package available for FOSRENOL(R) and further support this effective new treatment as a significant step forward in phosphate management."     The results are from study extensions initially involving 518 and 161 patients treated with FOSRENOL(R) for periods of up to 1 and 3 years, respectively.(2)(x) Prior to the extensions, those patients taking FOSRENOL(R) were continued on the treatment, and those receiving calcium carbonate were switched to FOSRENOL(R). At the end of the first, six-month study extension, the mean serum phosphate level in those patients continuing on FOSRENOL(R) was 1.76 mmol/L (5.46 mg/dl). By the end of the second, two-year extension, serum phosphate levels were 5.6 mg/dl in 69% of patients receiving FOSRENOL(R) in all phases of the trial, demonstrating the long-term efficacy of FOSRENOL(R) at reducing the incidence of hyperphosphataemia. At the time the study was conducted, the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) guidelines target for serum phosphate was 5.6 mg/dl. Furthermore, prior to the extension, following discontinuation of calcium carbonate and switching to FOSRENOL(R), the incidence of hypercalcaemia dropped to 2.7% compared to 20.2% during the double-blind phase. During this trial FOSRENOL(R) was also shown to be well tolerated over the long-term(xx).     Dr Ray Pratt, Vice President Shire Global Clinical Medicine, said, "Shire is very pleased at the publication of these data. They further demonstrate the robust evidence supporting the effectiveness, safety and tolerability of FOSRENOL(R) in dialysis patients with hyperphosphataemia. FOSRENOL(R) is currently available in the US and will be launched across Europe over the coming months. Shire is very proud to be able to provide a successful new calcium-free alternative to patients in need of an effective and well-tolerated phosphate binder."     Hyperphosphataemia is a relatively unrecognised medical condition even though it affects as many as 180,000 people in Europe and 224,000 in the United States(4). Unfortunately, the condition is almost an inevitable consequence of chronic renal failure due to the body's reduced ability to rid itself of excess phosphate, which enters the body during daily dietary intake.     If not managed successfully, hyperphosphataemia may cause serious long-term health risks leading to renal osteodystrophy (resulting in bone pain, brittle bones and skeletal deformities), and potentially contributing to cardiovascular disease, which accounts for almost half of all deaths among dialysis patients(5).     Dialysis patients are on a challenging and unpalatable low phosphate diet to help with this issue, and although dialysis itself attempts to address this imbalance, studies show many patients receiving dialysis have serum phosphate levels exceeding 2.1 mmol/L (6.5 mg/dL)(3), far beyond the current K/DOQI guidelines upper limit of 1.78 mmol/L (5.5 mg/dL)(6). Phosphate binder therapy is therefore critically important to achieve phosphate control.     Despite the availability of several phosphate binders, current phosphate management remains problematic. Data from over 6,000 haemodialysis patients revealed a mean serum phosphate level of 2.0 mmol/L (6.2 mg/dL) and, as many as 30% of patients even had levels above 2.26 mmol/L (7.0 mg/dL)(1). These new data demonstrate that FOSRENOL(R) has the potential to significantly improve the management of hyperphosphataemia.     The most common adverse events were gastrointestinal, such as nausea and vomiting, and generally abated over time with continued dosing. The most common side effects leading to discontinuation in clinical trials were gastrointestinal events (nausea, vomiting, and diarrhoea). Other side effects reported in trials included dialysis graft complications, headache, abdominal pain and hypotension. Although studies were not designed to detect differences in risk of fracture and mortality, there were no differences demonstrated in patients treated with FOSRENOL(R) compared to alternative therapy for up to three years. The duration of treatment exposure and time of observation in the clinical programme are too short to conclude that FOSRENOL(R) does not affect the risk of fracture or mortality beyond three years. While lanthanum has been shown to accumulate in the GI tract, liver and bone in animals, the clinical significance in humans is unknown. Patients with acute peptic ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease or bowel obstruction were not included in FOSRENOL(R) clinical studies. Caution should be used in patients with these conditions. FOSRENOL(R) should not be taken by patients who are nursing or pregnant. FOSRENOL(R) should not be taken by patients who are under 18 years of age.     References     1. Block, G.A. Prevalence and Clinical Consequences of        Elevated Ca x P Product in Hemodialysis Patients.        Clin Nephrol 2000; 54 (4): 318 - 324     2. Hutchison A.J. et al. The long-term efficacy and        tolerability of Lanthanum Carbonate: Results from        a 3-year study. Nephron Clinical Practice 2005.     3. Norris, K.C. Towards a New Treatment Paradigm for        Hyperphosphataemia in Chronic Renal Disease. Dial        Transplant 1998; 27 (12): 767 - 773     4. J1524 Hyperphosphataemia Exploratory Research - Market        Research Report prepared by Insight International. p10     5. Salusky, I.B. Cardiovascular calcification in end-stage        renal disease. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:336 - 339     6. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism        and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis        42:S1-S202, 2003 (suppl 3)     Study Details     (x) Patients who participated in a six-month, randomized trial comparing lanthanum carbonate with calcium carbonate were eligible for the study extensions. The first part was a six-month extension carried out at 67 centres in the UK, Germany, Belgium and The Netherlands involving 518 patients. 161 of these patients were then entered into the second part, which was a two-year extension carried out at 34 of these centres in the UK, Germany and Belgium. FOSRENOL(r)-treated patients from the initial randomized trial continued taking the drug in the extensions and calcium carbonate-treated patients were switched to FOSRENOL(r), 375-3000 mg/day, prior to the extensions.     (xx) During the trial, few adverse events were considered to be drug-related (2.8%) and, given that the majority were classified as mild-to-moderate in severity, few adverse events led to patient withdrawal from the studies (2.4%). 46 patients were able to continue receiving lanthanum carbonate with no increase in the annual incidence of adverse events indicating a favourable safety profile for lanthanum carbonate treatment.     Managing Hyperphosphataemia     Phosphorus, an element found in nearly all foods, is absorbed from the gastrointestinal tract into the blood stream. When the kidneys fail, they no longer effectively filter out phosphates, even with the help of blood-cleansing dialysis machines. While the normal adult range for phosphorus is 2.5 to 4.5 mg/dL, the blood phosphorus levels of the majority (60%) of patients on dialysis exceed 5.5 mg/dL. Such levels have been linked to a significantly higher illness and death risk for patients who have undergone at least one year of dialysis.     Hyperphosphataemia disrupts the delicate interplay between the body's levels of calcium, parathyroid hormone (PTH) and vitamin D. Over time, hyperphosphataemia can ultimately lead to calcification of the heart, lung and some arteries. Evidence shows that hyperphosphataemia contributes to cardiovascular disease, which accounts for almost half of all deaths among dialysis patients .In fact, studies have shown that cardiovascular mortality in dialysis patients aged 25-34 years is more than 5 times greater than that in people aged 65-74 in the general population.     Since diet restrictions alone generally cannot control phosphate levels, patients traditionally manage hyperphosphatemia with phosphate binding agents. Such binders "soak up" phosphate in the gastrointestinal tract, before it can be absorbed into the blood. These agents can be associated with patient management issues including potentially serious side effects such as hypercalcemia and tolerability problems as well as challenges with patient compliance due to the many different tablets that they are required to take.     Lanthanum carbonate (FOSRENOL(R))     FOSRENOL(R) works by binding to dietary phosphate in the GI tract; once bound, the FOSRENOL(R)/phosphate complex cannot pass through the intestinal lining into the blood stream and is eliminated from the body. As a consequence, overall phosphate absorption from the diet is decreased significantly. Shire has conducted an extensive clinical research programme for FOSRENOL(R) involving over 2000 patients, some of whom have been treated for up to 5 years. This programme has demonstrated that FOSRENOL(R) is an effective phosphate binder with a proven safety profile for long-term use. FOSRENOL(R) was approved by the FDA in October 2004 and is now available for prescription in the US. In March 2005 regulatory authorities in the EU granted marketing authorization for FOSRENOL(R) in sixteen member states. This completes the first step in securing marketing approval throughout Europe. The company has out-licensed the rights to develop, market and sell FOSRENOL(R) in Japan to Bayer Yakuhin Ltd.     Shire     Shire is a global specialty pharmaceutical company with a strategic focus on meeting the needs of the specialist physician and currently focuses on developing and marketing products in the areas of central nervous system (CNS), gastrointestinal (GI), renal diseases and human genetic therapies. Shire has operations in the world's key pharmaceutical markets (US, Canada, UK, France, Italy, Spain and Germany) as well as a specialist drug delivery unit in the US.     For further information on Shire, please visit the Company's website: http://www.shire.com     "SAFE HARBOR" STATEMENT UNDER THE PRIVATE SECURITIES LITIGATION REFORM ACT OF 1995     Statements included herein that are not historical facts are forward-looking statements. Such forward-looking statements involve a number of risks and uncertainties and are subject to change at any time. In the event such risks or uncertainties materialize, Shire's results could be materially affected. The risks and uncertainties include, but are not limited to risks associated with the inherent uncertainty of pharmaceutical research, product development, manufacturing and commercialization; the impact of competitive products, including, but not limited to, the impact of those on Shire's Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD) franchise; patents, including, but not limited to, legal challenges relating to Shire's ADHD franchise; government regulation and approval, including, but not limited to, the expected product approval dates of MTS (METHYPATCH) (ADHD), SPD503 (ADHD), SPD465 (ADHD), SPD476 (ulcerative colitis), I2S (iduronate-2-sulfatase) (Hunter syndrome), and NRP104 (ADHD), including its scheduling classification by the Drug Enforcement Agency in the United States; Shire's ability to benefit from its acquisition of Transkaryotic Therapies, Inc., Shire's ability to secure new products for commercialization and/or development; and other risks and uncertainties detailed from time to time in Shire's filings with the Securities and Exchange Commission, including its Annual Report on Form 10-K for the year to December 31, 2004.   SOURCE:  Shire Pharmaceuticals Group Plc CONTACT:  Global, outside US & Canada - Julia Kirby,                                            Resolute Communications of SHIRE,                                          +44-20-7357-8187; or                                     US - Karen McCleery,                                          Porter Novelli,                                          +1-212-601-8166 Web site:  http://www.shire.com