2度目のLMTX（R）P3試験の結果がアルツハイマー病ジャーナルで公開される

AsiaNet 71227

アバディーン（英国スコットランド）、シンガポール、2017年11月27日/PRニュースワイヤー/ --

TauRxセラピューティクス（TauRx Therapeutics Ltd）は本日、アルツハイマー病で初となるタウ凝集阻害剤LMTX（R）の2度目のP3臨床試験の全結果を公表し、オンラインのアルツハイマー病ジャーナル（Journal of Alzheimer's Disease）に掲載しました。

(Logo: http://mma.prnewswire.com/media/609663/TauRx_Therapeutics_Logo.jpg )

この試験結果（TRx-237-005）は、LMTX（R）は1日2回4mgの少量を投与する単剤療法と同程度の効果があるかも知れないという仮説を支持している点で、軽度から中等度のアルツハイマー病に関して先ごろランセット（The Lancet）[（TRx-237-015）ゴーティエ他、2016][1]に発表された第1回P3試験の結果と一致しています。

最新の試験（TRx-237-005）では、18か月間の治療で1日2回、100mgまたは4mg（コントロールドーズ目的）を投与している軽度のアルツハイマー病患者800人を対象に、LMTX（R）の有効性と安全性を調査しました。

以前の研究結果は、単剤療法、またはあらかじめ特定された事後解析で現在認可されているアルツハイマー病の上乗せ治療としての4mgのコントロールドーズとでは、単剤療法で使用する場合の2種の高用量（75mgと125mgを1日2回）のLMTX（R）に有利な大きな違いを示していました。更なる分析によると、1日2回4mgを投与している患者では上乗せ治療と比較して単剤療法に有利な同様の違いのあることが分かりました。

そこで、データベースのロックと開鍵の前にTRx-237-005の一次解析は、非ランダム化コホート分析として、コントロール目的の単剤療法としての1日2回100mgのLMTX（R）と、上乗せ治療と同じ用量と比較した単剤療法としての1日2回4mgとを比較するよう変更になりました。この目的は、最初の試験の転帰が、統計誤差をしっかりと管理した2回目の独自の試験でも主要転帰として確認できるかどうかをテストすることでした。

2回目の試験結果は、要求される統計基準値のp ＜ 0.025で、認知 (ADAS-cog)と機能（ADCS-ADL）の転帰の複数の臨床的有効性評価項目において同様にLMTX（R）の単剤療法に有利な大きな違いを示しました。

LMTX（R）単剤療法と上乗せ治療の両グループにおいて、軽度アルツハイマー病の患者の全脳萎縮（MRIスキャンで測定）は病初では予想通りに進行しました。しかし、9か月間の治療の後、単剤療法の患者の全脳萎縮の年率は大きく減少し、アルツハイマー病にかかっていない正常な高齢者の対照群に特有の状態となりました。上乗せ治療グループの同等の比率は、軽度のアルツハイマー病患者並みに進行しました。

同様に、TRx-237-005におけるFDG-PET検査の追加所見は、LMTX（R）単剤療法を受けている患者のローブグルコース取り込みの一時的減少が、通常の軽度アルツハイマー病患者よりはるかに少ないことを示しました。

単剤療法と上乗せ治療のコホート間の大きな誤差または診断ベースラインについて様々な解析が補正されても、結果は確実に意義のあるものでした。

「1回目と2回目のP3 LMTX（R）試験における単剤療法のサブグループは小さく、それぞれ15%と20%でしたが、2回目の独自の試験結果に同様のパターンが確認されたのは、偶然の結果ではなかったことを意味しています」と、アバディーン大学（Aberdeen University）教授でTauRxセラピューティクス会長のクロード・ウィシックは述べました。

「2回目の試験における総保持率は、単剤療法と上乗せ治療のグループの両方で類似していたので、退薬率の違いでは説明がつきません。同様に、北米、西ヨーロッパ、オーストラリアだけで行われた2回目の試験で同じ結果が得られたのは、1回目の試験に非西洋諸国を含んでいたことで不定型になったわけではないことを意味しています。臨床とイメージングの転帰に同様のパターンが見られたのも、初めて治療に入る患者のプラセボ効果では説明できません」

ウィシック教授は次のように続けました：「これらの結果は非ランダム化コホート分析のものですが、その多くが実際の治療効果を示しており、単に標準的治療を受けている患者と受けていない患者の違いではありません。脳の萎縮の速度低下を示す分析は、単剤療法の患者自身が対照群となる使用前と使用後の分析であるため、上乗せ治療の患者との比較で決まるものではありません。タウタンパク質凝集の動物モデルでも同様のことが起きているので、LMTX（R）と標準的治療とのマイナス相互作用の薬理学的原則も明らかになり始めています」

サンアントニオのテキサス大学（University of Texas）科学部長でアルツハイマー病ジャーナル（Journal of Alzheimer's Disease）編集長のジョージ・ペリーは、「これらの非常に重要な結果は、タウに関連したアルツハイマー病治療のさらなる検証を裏付けるものです」と述べました。

試験の主執筆者である老年学名誉教授でオックスフォード大学（University of Oxford）ナフィールド臨床神経科学部（Nuffield Department of Clinical Neurosciences）臨床上級名誉研究員のゴードン・ウィルコックは、「これらのデータは、現在治療を受けていない患者における低用量のLMTX（R）の有効性を評価する追加のランダム化比較試験が必要なことを示しています」とコメントしました。

追加のLMTX（R）ランダム化比較試験は間もなく開始予定で、この病気で他の承認済治療（コリンエステラーゼ阻害剤とメマンチンの両方またはいずれか一方）を受けていないアルツハイマー病の患者を対象に、1日2回4mgとプラセボとを比較します。

アルツハイマー病ジャーナルに掲載された試験TRx-237-005の詳細情報については、にアクセスしてください。

https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease%2Fjad170560     

試験TRx-237-005について

ランダム化比較二重盲検試験のP3には12か国98か所からおよそ800人の患者が登録しました。複数の有効性の転帰は、ADAS-Cogアルツハイマー病評価尺度(ADAS-Cog：Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale)とADCS-ADL アルツハイマー病共同研究日常生活動作(ADCS-ADL：Alzheimer's Disease Co-operative Study-Activities of Daily Living)のスコアで、二次転帰は脳の萎縮率に及ぼす薬効を評価する局所的脳容積の変化（MRIで測定）と脳の機能に及ぼす効果を評価する脳のグルコース取り込み（FDG-PETで測定）の変化を含んでいます。この試験は、2016年トップの成果となったアルツハイマー病の2つのLMTX （R）P3試験の2回目となりました。

アルツハイマー病について

アルツハイマー病（AD）は、脳内で情報、思考、記憶を伝達する神経系の特殊細胞であるニューロンに損傷を与える進行性脳神経疾患です。アルツハイマー病がニューロンを損傷すると、記憶や論理的思考の喪失につながり、社会的に人と交わったり仕事で機能したりする能力に影響する可能性があります。アルツハイマー関連の認知症の進行を止めたり、発病を遅らせたり、発症を防いだりする治療法はまだありません。現在利用できる薬は、症状を一時的に治療するだけのものです[2]。

タウ凝集阻害剤について

TauRxのタウ凝集阻害剤（TAI：tau aggregation inhibitor）は、30年近い研究から生まれました。TAIには認知症を引き起こすタウのもつれ（tau tangles）を解く作用があるため、記憶障害を遅らせたり、止めたりする可能性があるのです[3]。第一世代のTAIであるレンバー（rember）（R）は特許を有する、高度に純化された塩化メチルチオニニウム（メチレンブルー）で、以前は様々な病気の治療に使われていた化合物です。LMTX （R）は、メチレンブルーよりも吸収が良く、耐性が高いメチルチオニニウムの安定した還元型です。

TauRxセラピューティクスについて

TauRxセラピューティクスは、スコットランドのアバディーン大学で生まれたテクノロジーを開発しているTauRxファーマシューティカルズ（TauRx Pharmaceuticals）グループの一員であり、様々な神経変性病の新たな治療法と診断法を開発する目的で2002年シンガポールに設立されました。同社のタウ凝集阻害剤であるLMTX（R）は、脳の神経細胞内に生じて「タウのもつれ」を生じさせるタウタンパク質の異状繊維凝集体を標的にします。TauRx本部はシンガポールに、主な研究施設はアバディーンにあります。詳しくは、http://www.taurx.comをご覧ください。

参照

[1]ゴーティエ、S他。軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるタウ凝集阻害剤の有効性と安全性：ランダム化比較平行群間二重盲検試験フェーズ3（Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial）。ランセット（The Lancet）2016、388：2873-84

[2]アルツハイマー協会（Alzheimer's Association）。2015年アルツハイマー病のデータ：http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf Accessed 20 October 2017

[3]ウィシック、CM他。アルツハイマー病のタウ凝集阻害剤療法（Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease）。Biochem Pharmacol 2014、88:529-39。

情報源：TauRxセラピューティクス

（日本語リリース：クライアント提供）

Second Phase 3 Study Results for LMTX(R) Published in the Journal of Alzheimer's Disease

PR71227

ABERDEEN, Scotland and SINGAPORE, Nov. 27, 2017 /PRNewswire=KYODO JBN/ --

TauRx Therapeutics Ltd today reported the full results from its second Phase 3

clinical study of LMTX(R), the first tau aggregation inhibitor in Alzheimer's

disease, published online in the Journal of Alzheimer's Disease.

     (Logo: http://mma.prnewswire.com/media/609663/TauRx_Therapeutics_Logo.jpg )

Results from this study (TRx-237-005) are consistent with those from the first

Phase 3 study, recently published in The Lancet [(TRx-237-015) Gauthier et al.

2016[1]] in mild to moderate Alzheimer's disease, in supporting the hypothesis

that LMTX(R) might be effective as monotherapy at a dose as low as 4 mg twice

daily.

The latest study (TRx-237-005) investigated the efficacy and safety of LMTX(R)

in 800 patients with mild Alzheimer's disease at a dose of either 100 mg or 4

mg (intended as the control dose) twice daily over an 18-month treatment period.

The results of the earlier study showed significant differences in favour of

two higher doses of LMTX(R) (75 mg and 125 mg twice daily) when taken as

monotherapy compared with the intended 4 mg control dose taken as monotherapy

or as add-on therapy to currently approved treatments for Alzheimer's disease

in pre-specified post hoc analyses. In a further analysis, the same difference

in favour of monotherapy compared with add-on treatment was found in patients

taking the 4 mg twice daily dose.

Therefore, prior to database lock and unblinding, the primary analyses of

TRx-237-005 were modified to compare 100 mg LMTX(R) twice daily as monotherapy

with the intended control, and 4 mg twice daily as monotherapy compared with

the same dose as add-on therapy as non-randomised cohort analyses. The aim was

to test whether the findings from the first study could be confirmed as primary

outcomes in a second independent study with strong controls against statistical

error.

Results of the second study showed the same significant differences in favour

of LMTX(R) monotherapy at the required statistical threshold of p < 0.025 in

both comparisons on the co-primary clinical efficacy endpoints for the

cognitive (ADAS-cog) and functional (ADCS-ADL) outcomes.

In both the LMTX(R) monotherapy and add-on therapy groups, whole brain atrophy

(measured via MRI scans) initially progressed as expected for patients with

mild Alzheimer's disease. However, after 9 months of treatment, the annualised

rate of whole brain atrophy in monotherapy patients reduced significantly and

became typical of that reported in normal elderly controls without Alzheimer's

disease. The comparable rate seen in the add-on therapy group progressed as

reported for patients with mild Alzheimer's disease.

Similarly, additional findings from FDG-PET scans in TRx-237-005 indicated that

the decline in temporal lobe glucose uptake in those patients receiving LMTX(R)

monotherapy was significantly less than that typically reported for patients

with mild Alzheimer's disease.

When the various analyses were corrected for potential differences in severity

or diagnosis at baseline between monotherapy and add-on therapy cohorts, the

results remained robustly significant.

"While the monotherapy subgroups in the first and second Phase 3 LMTX(R)

studies remain small - 15% and 20% respectively - the confirmation of the same

pattern of results in the second independent study means they are unlikely to

be a chance finding," said Prof. Claude Wischik, of Aberdeen University and

executive chairman of TauRx Therapeutics Ltd.

"The overall retention rates in the second study were similar in both

monotherapy and add-on treatment groups, so differential withdrawal rates

cannot be the explanation. Likewise, seeing the same results in the second

study conducted only in North America, Western Europe and Australia means that

the first study was not atypical in some way through its inclusion of

non-western countries. Finding the same pattern of results in the clinical and

imaging outcomes also means that they cannot be explained as placebo effects in

patients coming into a treatment setting for the first time."

Prof. Wischik went on to comment: "Although these results come from

non-randomised cohort analyses, a number of things point to real treatment

effects and not just differences between patients taking or not taking the

standard treatments. The analysis showing a slow-down in the brain atrophy rate

is a before-and-after analysis in which the monotherapy patients were their own

controls, and so does not depend on a comparison with add-on therapy patients.

We are also starting to understand the pharmacologic basis of the negative

interaction between LMTX(R) and the standard treatments since we have now seen

the same thing happening in an animal model of tau protein aggregation."

"These highly significant results support further validation of tau-based

therapy in Alzheimer's disease," said George Perry, Dean of Sciences,

University of Texas at San Antonio and Editor-in-Chief of the Journal of

Alzheimer's Disease.

The lead author of the study, Gordon Wilcock, Emeritus Professor of Geratology

and Honorary Clinical Senior Research Fellow in the Nuffield Department of

Clinical Neurosciences at the University of Oxford, commented: "These data

indicate the need for a further randomised controlled trial to evaluate

efficacy of low dose LMTX(R)in patients not taking current treatments."

Further randomised controlled studies of LMTX(R) are set to commence shortly in

which the 4 mg twice daily dose will be compared with placebo in patients with

Alzheimer's disease who are not receiving other approved treatments for this

condition (cholinesterase inhibitors and/or memantine).

For further information on the Journal of Alzheimer's Disease publication of

study TRx-237-005 visit

https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease%2Fjad170560

About Study TRx-237-005   

Approximately 800 patients were enrolled in this Phase 3, randomised,

controlled, double-blind trial, across 98 sites in 12 countries. Co-primary

efficacy outcomes were scores on the Alzheimer's Disease Assessment

Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) and the Alzheimer's Disease Co-operative

Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL); secondary outcomes included

changes in regional brain volumes (as measured by MRI) to assess potential

therapeutic effects on the rate of brain atrophy, and changes in brain glucose

uptake (as measured by FDG-PET) to assess effects on brain function. The trial

is the second of two Phase 3 trials of LMTX(R) in Alzheimer's disease that

reported top-line results in 2016.

About Alzheimer's disease   

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurologic disease of the brain that

causes damage to neurons - the specialized cells of the nervous system that

enable the flow of information, thoughts and memories in the brain. When

Alzheimer's damages neurons it leads to loss of memory and reasoning, which can

affect a person's ability to interact socially or function at work. No

treatment yet exists to halt the progression of Alzheimer's-related dementia,

delay its onset, or prevent it from occurring. Currently available drugs only

treat the symptoms temporarily.[2]

About tau aggregation inhibitors   

TauRx's tau aggregation inhibitors (TAIs) have arisen from nearly 30 years of

research. TAIs work by undoing the tau tangles that cause dementia, thereby

potentially slowing and even arresting memory loss.[3] The first-generation

TAI, rember(R) was a patented, highly-purified version of methylthioninium

chloride (methylene blue), a compound previously used to treat a variety of

conditions. LMTX(R) is a stable reduced form of methylthioninium which is

better absorbed and is better tolerated than methylene blue.

About TauRx Therapeutics Ltd   

TauRx Therapeutics Ltd is a member of the TauRx Pharmaceuticals group which is

developing technology spun-out from the University of Aberdeen, Scotland, and

was established in Singapore in 2002 with the aim of developing new treatments

and diagnostics for a range of neurodegenerative diseases. The company's tau

aggregation inhibitor, LMTX(R), targets aggregates of abnormal fibres of tau

protein that form inside nerve cells in the brain, giving rise to 'tau

tangles'. TauRx's headquarters are in Singapore and its primary research

facilities are based in Aberdeen. For more information, please visit:

http://www.taurx.com/.

References   

1. Gauthier S, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy

in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised,

controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. The Lancet 2016,

388:2873-84.

2. Alzheimer's Association. 2015 Alzheimer's disease facts and figures.

Available at: http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf

Accessed 20 October 2017.

3. Wischik CM, et al. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's

disease. Biochem Pharmacol 2014; 88:529-39.

SOURCE: TauRx Therapeutics Ltd