AsiaNet 58884

SAD/MAD研究初期相での心臓への安全性評価：リッチモンド・ファーマコロジーによる知的アプローチ

ロンドン、2014年12月11日／PRニュースワイヤー／

ICH E14ガイドラインの修正にあたってのFDAによる最近の提案には、QTc評価研究（TQT）の要件は、ヒトでは初となる単回投与用量漸増（SAD）と反復投与用量漸増（MAD）研究にて得られたデータによって破棄され取って代わられる可能性の示唆も含まれています。これは、間もなくワシントンで開催予定のCSRC会議 （http://cardiac-safety.org/ ）での話題の一つです。査読済み著作物では、小規模試験は効果があることを示すことはできるが、課題は効果がないことを証明することだと示唆しています。このため、一般的に、既知のQTc延長効果のある薬剤は、各研究の（分析）感度を確認するために投与されています。

SADおよび MAD試験は、一般的にECG分析感度を確認するための薬理学的制御を含みません。このことは、系統誤差が生じて試験の感度を制限する可能性があり、その結果間違った否定的な結果が生じるため、効果を排除するためにデータを使用する際の大きな限界となります。非常に広範囲な信頼区間が生じる原因となり、そのためにQTcの10ミリ秒変化を除外することができない偶然誤差とは異なり、系統誤差は、陽性対照を含まない他の方法では確実に検知できません。肯定的な比較参照データの使用は、生物学的研究において一般的に広く受け入れられている原則です。

当社は、食事摂取後1～4時間で得たECG分析は、通常毎食後起こる生理学的なQTc短縮を以前実証しています[1]。これは、C-ペプチドの血液中への分泌と関連しています。この効果は十分に小さく、立証されれば、研究は、QTcへの効果（効果があった場合）を示すのに十分な感度があったことの自信づけになります。

この方法は、よく公表されており、小さな個体数でさえも高度な再現性のある着実な方法で、当社が発行した著作物全体で一貫しています[1,2]。QTcへの食物摂取効果の分析を可能にするこの主要因は以下の通りです。

（1）食後1.5～4時間の間に最低2個から3個のECG試料を摂取します。（2）C-ペプチド分泌を誘発するために、食事は炭水化物の多いものにします。（3）被験者は、C-ペプチド欠乏、つまり1型糖尿病であってはいけません。（4）1回以上の食事を摂取する場合、被験者は分析用に使用される食事前最低4時間は絶食しなければなりません。これは、偽陰性（先の食事後も短縮される）QTcベースラインを集めないようにするためです。

この最後の推奨は、心電ジャナール（Journal of Electrocardiology[3]）にて出版されたナトコバ（Hnatkova）他共著による「QTcは食事摂取後に変化する：性差とその要因」という題名の最近の論文（2014年）に応えるものです。また、この論文に対して、当社は、その著者によって報告されたQTc延長についての明らかに当惑させるような結果に向けた読者からの投書[4]を発行しました。

オープンアクセスの記事の閲覧　（http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022073614004452 ）

RedarchGate上でリッチモンド・ファーマコロジー（Richmond Pharmacology）による多数の著作物をご覧になれます。（http://www.researchgate.net/profile/Jorg_Taubel ）

参照

1. Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QTc interval in thorough QT studies performed in healthy volunteers. Brit J Clin Pharmacol. 2012; 75: 392-403.

2. Taubel J, Wong AH, Naseem A et al. Shortening of the QT interval after food can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1558-1565.

3. Hnatkova K, Kowalski D, Keirns JJ, Van Gelderen EM, Malik M. QTc Changes after Meal Intake: Sex Differences and Correlates. J Electrocardiol. 2014. [Epub ahead of print] DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2014.07.026

4. Taubel Jorg, Ferber Georg, The reproducibility of QTc changes after meal intake, Journal of Electrocardiology (2014), doi: 10.1016/j.jelectrocard.2014.11.006

問い合わせ先：Dr Jorg Taubel MD FFPM, Chief Executive Officer, +44-(0)-208-664-5200, info@richmondpharmacology.com

（日本語リリース：クライアント提供）

Cardiac Safety Assessments in Early Phase SAD/MAD Studies: An Intelligent Approach by Richmond Pharmacology

PR58884

LONDON, Dec. 11, 2014 /PRN=KYODO JBN/ --

    Recent proposals by the FDA to revise the ICH E14 guideline include the

suggestion that the requirement for a thorough QTc study (TQT) may be waived

and or replaced by data generated during First time in Human (FTIH) single

ascending dose (SAD) and multiple ascending dose (MAD) studies. This will be

one of the topics of an imminent CSRC meeting in Washington

[http://cardiac-safety.org ]. Peer reviewed publications suggest that small

studies are capable of showing an effect where there is one; the challenge is

to prove no

effect. This is why typically a medicine with a known QTc prolonging effect is

given to confirm the (assay) sensitivity of each study.

    SAD and MAD studies do not typically include a pharmacological control to

confirm ECG assay sensitivity. This is a major limitation when using their data

to exclude an effect as systematic errors may have occurred limiting the

sensitivity of a study thereby giving a false negative result. Unlike random

error, which will lead to very wide confidence intervals thereby not allowing

to exclude a 10ms change in QTc, systematic errors cannot be reliably detected

other than by including a positive control. The use of a positive control

sample is a generally well-accepted principle in biologic research.

    We have previously demonstrated [1] that the analysis of ECG obtained one

to four hours after the intake of a meal offers the opportunity to demonstrate

the physiological QTc-shortening which normally occurs after every meal; this

is correlated to the release of c-peptide into the circulation. This effect is

sufficiently small that -- if established -- it gives confidence that a study

had adequate sensitivity to show an effect on QTc if there had been one. The

method is well publicised, highly reproducible and robust even in small

populations and has been consistent across published work [1,2]. The

main factors that allow the analysis of food effects on QTc are as follows: (1)

two to three ECG samples are taken during 1.5-4 hours following a meal; (2) the

meal should be rich in carbohydrates in order to provoke c-peptide release; (3)

the research participants should not be c-peptide deficient, i.e. type 1

diabetic; and (4) in cases where more than one meal is given, subjects should

be fasting for at least 4 hours before the meal that is used for analysis; this

is in order to avoid collecting a false negative (still shortened after a

previous meal) QTc baseline. This last recommendation is in response to a

recent paper (2014) by Hnatkova et al. entitled "QTc Changes after Meal Intake:

Sex Differences and Correlates" published in the Journal of Electrocardiology

[3], in response to which we

have issued a letter to the editor [4] to address apparently confounding

results of QTc prolongation reported by the authors. View open access article.

[http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022073614004452 ]

    Find more publications by Richmond Pharmacology on ResearchGate

[http://www.researchgate.net/profile/Jorg_Taubel ]

    References

    1) Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm

      AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QTc interval

in thorough QT studies performed in healthy volunteers. Brit J Clin Pharmacol.

2012; 75: 392-403.

    2) Taubel J, Wong AH, Naseem A et al. Shortening of the QT interval after

food can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies. J

Clin Pharmacol 2012; 52: 1558-1565.

    3) Hnatkova K, Kowalski D, Keirns JJ, Van Gelderen EM, Malik M. QTc Changes

      after Meal Intake: Sex Differences and Correlates. J Electrocardiol.

2014. [Epub ahead of print] DOI:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2014.07.026

    4) Taubel Jorg, Ferber Georg, The reproducibility of QTc changes after meal

intake, Journal of Electrocardiology (2014), doi:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2014.11.006

    Contact: Dr Jorg Taubel MD FFPM, Chief Executive Officer,

    +44(0)208-664-5200,

    info@richmondpharmacology.com

    SOURCE: Richmond Pharmacology Limited